Рентгенологическое исследование исследует потенциал лекарств от гепатита С для лечения COVID-19

Мишель Леман, Джилл Хемман/ОРНЛ, департамент энергетики США

Сердцевидная основная протеаза SARS-CoV-2 позволяет вирусу размножаться, разрезая длинные цепи белков, которые активируют процесс репликации. Эксперименты показывают, что существующие лекарства, используемые для лечения гепатита С, могут иметь потенциал для лечения COVID-19, останавливая “сердце” вируса.

X-Ray Study Explores Potential of Hepatitis C Drugs to Treat COVID-190

Мишель Леман, Джилл Хемман/ОРНЛ, департамент энергетики США

Сердцевидная основная протеаза SARS-CoV-2 позволяет вирусу размножаться, разрезая длинные цепи белков, которые активируют процесс репликации. Эксперименты показывают, что существующие лекарства, используемые для лечения гепатита С, могут иметь потенциал для лечения COVID-19, останавливая “сердце” вируса.

Предыдущий Следующий

Newswise — эксперименты, проведенные исследователями из Национальной лаборатории Ок-Риджа Министерства энергетики США, показали, что несколько препаратов от гепатита С могут ингибировать основную протеазу SARS-CoV-2, важнейший белковый фермент, который позволяет новому коронавирусу размножаться.

Ингибирование или блокирование функционирования этой протеазы жизненно важно для предотвращения распространения вируса у пациентов с COVID-19. Исследование, опубликованное в журнале Structure, является частью усилий по быстрой разработке фармацевтических методов лечения COVID-19 путем перепрофилирования существующих препаратов, известных для эффективного лечения других вирусных заболеваний.

“В настоящее время нет ингибиторов, одобренных Управлением по контролю за продуктами питания и лекарствами, которые нацелены на основную протеазу SARS-CoV-2”, — сказал ведущий автор ORNL Даниэль Кнеллер. — Мы обнаружили, что препараты гепатита С связываются с протеазой коронавируса и ингибируют ее. Это важный первый шаг в определении того, следует ли рассматривать эти препараты в качестве потенциальных кандидатов на перепрофилирование для лечения COVID-19.”

Коронавирус SARS-CoV-2 распространяется путем экспрессии длинных цепей полипротеинов, которые должны быть разрезаны основной протеазой, чтобы стать функциональными белками, что делает протеазу важной мишенью для исследователей и разработчиков лекарств.

В ходе исследования команда изучила несколько хорошо известных молекул лекарств для потенциального повторного использования, включая лейпептин, природный ингибитор протеазы, и три одобренных FDA ингибитора протеазы гепатита С: телапревир, Нарлапревир и боцепревир.   

Команда провела рентгеновские измерения комнатной температуры, чтобы построить трехмерную карту, которая показала, как расположены атомы и где образуются химические связи между молекулами протеазы и ингибитора препарата.

Эксперименты дали многообещающие результаты для некоторых препаратов гепатита С в их способности связывать и ингибировать основную протеазу SARS-CoV-2, в частности боцепревир и Нарлапревир. Лейпептин проявлял низкое сродство к связыванию и был исключен как жизнеспособный кандидат.

Чтобы лучше понять, насколько хорошо или насколько плотно ингибиторы связываются с протеазой, они использовали кинетику фермента in vitro, метод, который позволяет исследователям изучать протеазу и ингибитор в пробирке для измерения аффинности связывания ингибитора или совместимости с протеазой. Чем выше аффинность связывания, тем эффективнее ингибитор блокирует функционирование протеазы.

“То, что мы делаем, — это закладываем молекулярный фундамент для этих потенциальных ингибиторов перепрофилирования лекарств, раскрывая их способ действия”, — сказал корреспондент ORNL Андрей Ковалевский. — Мы показываем на молекулярном уровне, как они связываются, где они связываются и что они делают с формой фермента. И, с кинетикой in vitro, мы также знаем, насколько хорошо они связываются. Каждый фрагмент информации приближает нас на один шаг к пониманию того, как остановить вирус.”

Исследование также проливает свет на своеобразное поведение способности протеазы изменять или адаптировать свою форму в зависимости от размера и структуры молекулы ингибитора, с которой она связывается. Карманы внутри протеазы, к которым прикрепляется молекула лекарственного вещества, очень пластичны или гибки и могут либо открываться, либо закрываться в зависимости от размера молекул лекарственного вещества.

Прежде чем статья была опубликована, исследователи сделали свои данные общедоступными для информирования и оказания помощи научным и медицинским сообществам. Необходимы дополнительные исследования, включая клинические испытания, чтобы подтвердить эффективность и безопасность этих препаратов в качестве лечения COVID-19.

“Исследования показывают, что ингибиторы гепатита С стоит рассматривать в качестве потенциальных кандидатов на перепрофилирование. Немедленное обнародование наших данных позволяет научному сообществу начать изучать взаимодействие между этими ингибиторами и протеазой”, — сказал корреспондент ORNL Лейтон Коутс. “Вы не можете разработать лекарство, не зная, как оно работает на молекулярном уровне, и данные, которые мы предоставляем, — это именно то, что нужно разработчикам для разработки более сильных, более прочно связывающих лекарств для более эффективного лечения.”

Рентгеновские измерения и синтез образцов протеаз, использованных в экспериментах, проводились при поддержке Центра структурной и молекулярной биологии с использованием установок, расположенных на источнике расщепляющихся нейтронов. 

Исследовательская группа планирует провести эксперименты по рассеянию нейтронов для определения положения атомов водорода и сети химических связей между молекулами протеазы и ингибитора.

Соавторами статьи также являются Стефани Галани, Гвиндалин Филлипс и Хью М. О’Нил.

Исследования COVID-19 в ORNL частично поддерживаются управлением науки Министерства здравоохранения через национальную виртуальную биотехнологическую лабораторию, консорциум национальных лабораторий министерства здравоохранения, специализирующихся на реагировании на COVID-19, при финансировании, предусмотренном Законом о заботе о коронавирусе.

СНС представляет собой офис ДОУ научно пользователя объекта.

ORNL управляется UT-Battelle для управления науки Министерства энергетики США, единственного крупнейшего сторонника фундаментальных исследований в области физических наук в Соединенных Штатах. Управление науки Министерства здравоохранения США работает над решением некоторых из самых насущных проблем современности. Для получения дополнительной информации, пожалуйста, посетите сайт https://www.energy.gov/science -да.

СМ. ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Коронавирус-2